jokin markööri, joka kartoittaa esim leusiinin aineenvaihdunnan poikkeavuudet statiinin käyttäjillä ajoissa, ettei rhabdomyolyysin asteelle jouduta. Mikä niistä välituotteista on lihastoksinen?
Leusiini nyt on ainakin suora silta kolesteroliaineenvaihdunnan ja tavallisen proteiinimetabolian välillä.
torsdag 10 oktober 2013
onsdag 1 maj 2013
Puuttuminen isopreeniaineenvaihduntaan statiineilla
Högdosstatin kopplat till ökad risk för njurskada
Högdosbehandling med statiner är kopplad till ökad risk för akut
njurskada jämfört med lågdosbehandling. Det senare bör föredras om
möjligt, enligt en analys i BMJ.
Vissa studier har pekat på att statinbehandling kan kopplas till ökad risk för akut njurskada, med visst stöd för en dos–responseffekt. I ett försök att ytterligare belysa frågan har en grupp kanadensiska forskare nu undersökt risken för akut njurskada bland patienter med hög- respektive lågdosbehandling med statiner.
Studien inkluderade runt 2 miljoner statinbehandlade patienter i en stor kanadensisk hälsodatabas. Samtliga var över 40 år och hade påbörjat statinbehandling mellan 1997 och 2008. Denna behandling delades sedan upp i högdos (definierad som ≥10 mg rosuvastatin, ≥20 mg atorvastatin eller ≥40 mg simvastatin) eller lågdos (samtliga andra doseringar). Huvudutfallet var sjukhusinläggning på grund av akut njurskada. Varje fall av njurskada som inträffade i kohorten matchades med tio statinbehandlade kontroller utan akut njurskada vid det tillfället. Man definierade även om patienterna hade en kronisk njursjukdom eller inte.
Totalt inträffade 4 691 sjukhusinläggningar på grund av akut njurskada inom 120 dagar från att statinbehandling påbörjades bland patienter utan kronisk njursjukdom. Bland patienter utan kronisk njursjukdom men med högdosstatinbehandling var risken för sjukhusinläggning på grund av akut njur-skada 34 procent högre än bland dem med lågdosbehandling (oddskvot 1,34; 95 procents konfidensintervall, KI, 1,25–1,43). Bland högdosbehandlade patienter med kronisk njursjukdom var risken jämfört med lågdosbehandlade inte lika förhöjd (oddskvot 1,10; 95 procents KI 0,99–1,23). Biologiska förklaringar till detta kan vara statininducerad rabdomyolys och/eller proteinuri eller pleiotropa statineffekter.
Eftersom detta är en observationsstudie av läkemedelseffekter finns det dock som alltid en risk för snedvridning av resultaten på grund av selektiv förskrivning, även om författarna försökt minska sådan bias genom att använda s k propensity scores.
Resultaten bör alltså tolkas med försiktighet, men det konstateras samtidigt på ledarplats att evidensen för doseringsgrad vid statinbehandling delvis är oklar och att ytterligare uppföljning behövs. Tills vidare rekommenderas lågdosbehandling så långt som möjligt.
Vissa studier har pekat på att statinbehandling kan kopplas till ökad risk för akut njurskada, med visst stöd för en dos–responseffekt. I ett försök att ytterligare belysa frågan har en grupp kanadensiska forskare nu undersökt risken för akut njurskada bland patienter med hög- respektive lågdosbehandling med statiner.
Studien inkluderade runt 2 miljoner statinbehandlade patienter i en stor kanadensisk hälsodatabas. Samtliga var över 40 år och hade påbörjat statinbehandling mellan 1997 och 2008. Denna behandling delades sedan upp i högdos (definierad som ≥10 mg rosuvastatin, ≥20 mg atorvastatin eller ≥40 mg simvastatin) eller lågdos (samtliga andra doseringar). Huvudutfallet var sjukhusinläggning på grund av akut njurskada. Varje fall av njurskada som inträffade i kohorten matchades med tio statinbehandlade kontroller utan akut njurskada vid det tillfället. Man definierade även om patienterna hade en kronisk njursjukdom eller inte.
Totalt inträffade 4 691 sjukhusinläggningar på grund av akut njurskada inom 120 dagar från att statinbehandling påbörjades bland patienter utan kronisk njursjukdom. Bland patienter utan kronisk njursjukdom men med högdosstatinbehandling var risken för sjukhusinläggning på grund av akut njur-skada 34 procent högre än bland dem med lågdosbehandling (oddskvot 1,34; 95 procents konfidensintervall, KI, 1,25–1,43). Bland högdosbehandlade patienter med kronisk njursjukdom var risken jämfört med lågdosbehandlade inte lika förhöjd (oddskvot 1,10; 95 procents KI 0,99–1,23). Biologiska förklaringar till detta kan vara statininducerad rabdomyolys och/eller proteinuri eller pleiotropa statineffekter.
Eftersom detta är en observationsstudie av läkemedelseffekter finns det dock som alltid en risk för snedvridning av resultaten på grund av selektiv förskrivning, även om författarna försökt minska sådan bias genom att använda s k propensity scores.
Resultaten bör alltså tolkas med försiktighet, men det konstateras samtidigt på ledarplats att evidensen för doseringsgrad vid statinbehandling delvis är oklar och att ytterligare uppföljning behövs. Tills vidare rekommenderas lågdosbehandling så långt som möjligt.
lördag 22 december 2012
Prenylaatiosta väitöskirja :Omar Khan, GGTase-1 in RA and atherosclerosis
Tänään 22.12. 2012 kirjastossa käydessäni lainasin nivelreuman ja ateroskleroosin kehittymistä tutkivan väitöskirjatyön
http://hdl.handle.net/2077/28962
Artikkeli myös asiasta ruotsinkielellä:
https://medicine.gu.se/avdelningar/samhallsmedicin_folkhalsa/allmanmedicin/Aktuellt/Nyheter/Nyheter+Detalj//ny-ovantad-mekanism-bakom-ledgangsreumatism.cid976065
Omar Khan. Defining the role of GGTase-I in the development of rheumatoid arthritis and atherosclerosis. ISBN 978-91-628-8483-3 University of Gothenburg, May 2012.
Tämä entsyymi GGTaasi-I on geranylgeranyltransferaasi tyyppi I.
Muita lyhennyksiä ja termejä mitä väitöskirjassa esiintyy on mm
FTaasi, farnesyltransferaasi.
FTI farnesyltransferase inhibitor
GGTase-1 ,Geranylgeranyltransferase type I
GGTI, geranylgeranyltransferaasi inhibiittori
ICMT, isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase
MMP matrix metalloproteinaasi
HMG-CoA, 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzyme A
Koska kirjan taustateoriassa esitetään näitten prenyloitujen proteiinien osuudesta kehossa, niin suomennan taustasta jotain johdannon alueelta:
proteiinin CAAX- päätyä tunnistaa kaksi prenyloivaa entsyymiä: geranylgeranyylitransferaasi-1(GGT-1) ja farnesyylitransferaasi (FT). Tietyt proteiinit antautuvat mielelään prenyloitaviksi posttranslationaalisesti. Siitä on niille funktionaalista hyötyä.
Tällainen proteiinin pääty, "CAAX box", CAAX- motiivi, stimuloi kolmea posttranslationaalista prosessoitumisaskelta.
(1) Isoprenylaatio:
Kysteiininen pääty farnesyloituu FTaasi-entsyymillä tai geranylgeranyloituu GGTaasi-I entsyymillä.
(2) Endoproteolyysi:
Kolme viimeistä aminohappoa pilkkoutuvat irti: AAX aminohapot. Tämän vaikuttaa entsyymi nimeltä RASia konvertoiva entsyymi 1 (RCE1) Ras-converting enzyme 1.
(3) Metylaatio:
Isoprenyloitunut kysteiini, josta puuttuu nyt aminohappopätkän - AAX antama suoja, metyloituu ( eli metyyli-esteröityy) entsyymillä ICMT, isoprenyylikysteiinikarboksyyli- metyylitransferaasi ( isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase).
Prenylaation merkitys proteiinille: Prenylaatio stimuloi proteiinin kohdentumista kalvoon sekä sen interaktioita effektoriproteiinien kanssa ja aktivaatiota. Lisäksi prenylaatio avustaa proteiinin spesifisen solusijainnin päättämistä, mikä taas kohentaa proteiini-proteiini-interaktioita ja moduloi proteiinin stabiiliutta.
CAAX- proteiiniperhe on suuri.
Siinä on 280 jäsentä, mutta kaikki CAAX- proteiinit eivät käy läpi juuri tällaista modifikaatiota, siis prenylaatiotietä. On todettu, että ainakin 100 perheen jäsentä käy läpi tällaisen farnesyyli- tai geranylgeranyylilipidillä modifioitumisen, todennäköisesti aapuna ovat juuri nämä entsyymit RCE1 ja ICMT.
CAAX- perheessa on muutamia jäseniä, jotka esiintyvät solusignalointikartoissa ja niitä tunnetaan nimillä RAS ja RAS- homologi RHO- perhe. Ne ovat pieniä GTP:tä sitovia proteiineja. Ne sitoutuvat G-proteiinin heterotrimeerin gamma-alayksikköön ja tuman laminiiniin prelamiini A ja lamiini B.
Viime vuosikymmeninä prenylaatio on yhä enemmän alkanut kiinnostaa tiedemieskuntaa, koska CAAX- proteiinit osallistuvat eri tautien patofysiologiaan .
Kaikkein perusteellisimmin tutkittu CAAX- proteiini on RAS ja siihen proteiinijoukkoon kuuluu N-RAS, K-RAS ja H-RAS. RAS- proteiinit välittävät signaaleita solupintareseptoreista, jotka edistävät solun elossapysymistä, solun kasvua ja solun proliferoitumista. RAS- proteiineja sijaitsee pitkin solun plasmakalvon sisäpintaa. RAS - proteiini syntetisoituessaan pääsee kohdentumaan tuohon työpaikkaansa plasmakalvon läheisyyteen sen takia, että CAAX- motiivi, joka peptidiketjun synteesissä siihen muodostuu, on muokkautunut posttranslationaalisesti edelläkuvatulla tavalla kolmivaiheisessa prosessissa ( 1) isoprenylaatio, (2) endoproteolyysi ja (3) metylaatio.
Normaalisti nämä RAS-proteiinit vaihtelevat syklisesti aktiivin ("ON") ja inaktiivin ("OFF") tilan kesken. Kun ne ovat sitoutuneena GTP-muotoon, ne ovat aktiiveja ja kun ne ovat sitoutuneet GDP-muotoon, ne ovat inaktiiveja.
G-proteiinin energiapakkauksia ovat GTP, Guanosiinitrifosfaatti ja GDP on guanosiinidifosfaatti.
Mutaatioiden merkitys
RAS
Jos RAS-.geenissä on tapahtunut jokin somaattinen mutaatio, se voi aiheuttaa , että RAS-proteiini pysyy pinttyneesti GTP-sitoutuneessa tilassa ja silloin se antaa jatkuvaa signalointia ja aiheuttaa onkogeenistä solun muuntumista. Jopa 30 %:ssa ihmisten syöpäkasvaimista on havaittavissa onkogeeninen RAS-mutaatio; paksunsuolen kasvaimissa jopa 50%:ssa ja haiman kasvaimissa 90%:ssa. Myös hematologisissa pahanlaatuisissa taudeissa on RAS - geenien onkogeeniset mutaatiot tavallisia. Sellaisia tauteja on mm. myeloproliferatiiviset häiriöt ja leukemia.
RHEB, RAS homologi, jota on runsaasti aivoissa on pieni GTPaasi, joka säätelee aktiinin sytoplasmisen tukirungon järjestymistä ja kasvua. Tuumorisolulinjoissa sitäkin ilmenee ylimäärin.
https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=RHEB&keywords=RHEB
CENP-E ja CENP-F*, sentromeeriin assosioituneet proteiinit, säätelevät mitoosissa kinetokorien mikrotubuluksia ja niitä on mainittu pään ja niskan kasvannaisten yhteydessä.
RHOB on pieni GTPaasi, joka estää ihmisen tuumorisolujen muuntumisia, mutta ihmisen tuumoreissa se on säätyneenä vaimeaksi. https://www.genecards.org/Search/Keyword?queryString=RHOB
RHO-proteiiniperhe on toinen hyvin tutkittu GTP-proteiinia sitova CAAX-proteiiniperhe. Tähän perheeseen kuuluvia jäseniä ovat RHOA*, RAC1 ja RHOC. Niitä mainitaan onkogeenisen muuntumisen yhteydessä ja ne ovat säätyneet ylös ihmisen syövissä.
RHOC, https://www.genecards.org/Search/Keyword?queryString=RHOC
FBL2, eräs geranylgeranyloitu CAAX- proteiini, on välttämätön hepatiittiviruksen HCV RNA:lle, jotta se pystyy replikoitumaan. https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=FBXL2&keywords=FBL2
Immuunivajeisilla tavallisimman sienitulehduksen aiheuttaja Candida albicans taas vaatii aktiivia entsyymiä GGTaasi-1.
Eräs CAAX-proteiini on Prelamiini A, joka on esimolekyyli lamiini A:lle, avainasemassa olevalle rakennemolekyylille tuman laminassa, proteiinipitoisessa verkostossa, joka verhoaa sisempää tumakalvoa. Prelamiini A on osana sitä patologiaa, mikä tavataan Hutchinson-Gilford progeria- oireyhtymässä (HGPS, tässä taudissa on nopeutunut vanhenemisilmiö). HGPS-mutaatio johtaa
prelamiini A-proteiinin farnesyloituneen ja metyloituneen muodon kertymiseen.
https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=LMNA&keywords=Prelamin,A
Tämän väitöskirjan tarkoituksena on lisätä ymmärrystä CAAX-proteiinien posttranslationaalisen prosessoitumisen perustavasta biokemiallisesta merkityksestä. Asian luotaimena tutkija käyttää GGTaasi-1 entsyymiä, (geranylgeranyltransferaasi-1) ja määrittelee sen osuuden tulehdustautien patogeneesissä.
Suomennosta 21.12. 2012
Tiedot tästä väitöstyöstä
https://www.jci.org/articles/view/43758
This study was supported by a Starting Investigator Grant from the European Research Council; by grants from the Swedish Cancer Society, the Swedish Medical Research Council, the Swedish Children’s Cancer Fund, and Västra Götalandsregionen (to M.O. Bergo); and by the Swedish Foundation for Strategic Research (to O.M. Khan, M. Bokarewa, and M.O. Bergo). We thank Stephen Ordway for editing the manuscript, Stephen Young and Loren Fong for the prelamin A antibody and helpful discussions, Patrick Casey for recombinant GGTase-I, Huamei Forsman for neutrophil preparations, Anette Hansevi for CT scans, and the late Andrej Tarkowski for his great contribution to this work.
http://hdl.handle.net/2077/28962
Artikkeli myös asiasta ruotsinkielellä:
https://medicine.gu.se/avdelningar/samhallsmedicin_folkhalsa/allmanmedicin/Aktuellt/Nyheter/Nyheter+Detalj//ny-ovantad-mekanism-bakom-ledgangsreumatism.cid976065
Omar Khan. Defining the role of GGTase-I in the development of rheumatoid arthritis and atherosclerosis. ISBN 978-91-628-8483-3 University of Gothenburg, May 2012.
Tämä entsyymi GGTaasi-I on geranylgeranyltransferaasi tyyppi I.
Muita lyhennyksiä ja termejä mitä väitöskirjassa esiintyy on mm
FTaasi, farnesyltransferaasi.
FTI farnesyltransferase inhibitor
GGTase-1 ,Geranylgeranyltransferase type I
GGTI, geranylgeranyltransferaasi inhibiittori
ICMT, isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase
MMP matrix metalloproteinaasi
HMG-CoA, 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzyme A
Koska kirjan taustateoriassa esitetään näitten prenyloitujen proteiinien osuudesta kehossa, niin suomennan taustasta jotain johdannon alueelta:
CAAX proteiinit
proteiinin CAAX- päätyä tunnistaa kaksi prenyloivaa entsyymiä: geranylgeranyylitransferaasi-1(GGT-1) ja farnesyylitransferaasi (FT). Tietyt proteiinit antautuvat mielelään prenyloitaviksi posttranslationaalisesti. Siitä on niille funktionaalista hyötyä.
Tällainen proteiinin pääty, "CAAX box", CAAX- motiivi, stimuloi kolmea posttranslationaalista prosessoitumisaskelta.
(1) Isoprenylaatio:
Kysteiininen pääty farnesyloituu FTaasi-entsyymillä tai geranylgeranyloituu GGTaasi-I entsyymillä.
(2) Endoproteolyysi:
Kolme viimeistä aminohappoa pilkkoutuvat irti: AAX aminohapot. Tämän vaikuttaa entsyymi nimeltä RASia konvertoiva entsyymi 1 (RCE1) Ras-converting enzyme 1.
(3) Metylaatio:
Isoprenyloitunut kysteiini, josta puuttuu nyt aminohappopätkän - AAX antama suoja, metyloituu ( eli metyyli-esteröityy) entsyymillä ICMT, isoprenyylikysteiinikarboksyyli- metyylitransferaasi ( isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase).
Prenylaation merkitys proteiinille: Prenylaatio stimuloi proteiinin kohdentumista kalvoon sekä sen interaktioita effektoriproteiinien kanssa ja aktivaatiota. Lisäksi prenylaatio avustaa proteiinin spesifisen solusijainnin päättämistä, mikä taas kohentaa proteiini-proteiini-interaktioita ja moduloi proteiinin stabiiliutta.
CAAX- proteiiniperhe on suuri.
Siinä on 280 jäsentä, mutta kaikki CAAX- proteiinit eivät käy läpi juuri tällaista modifikaatiota, siis prenylaatiotietä. On todettu, että ainakin 100 perheen jäsentä käy läpi tällaisen farnesyyli- tai geranylgeranyylilipidillä modifioitumisen, todennäköisesti aapuna ovat juuri nämä entsyymit RCE1 ja ICMT.
CAAX- perheessa on muutamia jäseniä, jotka esiintyvät solusignalointikartoissa ja niitä tunnetaan nimillä RAS ja RAS- homologi RHO- perhe. Ne ovat pieniä GTP:tä sitovia proteiineja. Ne sitoutuvat G-proteiinin heterotrimeerin gamma-alayksikköön ja tuman laminiiniin prelamiini A ja lamiini B.
Viime vuosikymmeninä prenylaatio on yhä enemmän alkanut kiinnostaa tiedemieskuntaa, koska CAAX- proteiinit osallistuvat eri tautien patofysiologiaan .
Kaikkein perusteellisimmin tutkittu CAAX- proteiini on RAS ja siihen proteiinijoukkoon kuuluu N-RAS, K-RAS ja H-RAS. RAS- proteiinit välittävät signaaleita solupintareseptoreista, jotka edistävät solun elossapysymistä, solun kasvua ja solun proliferoitumista. RAS- proteiineja sijaitsee pitkin solun plasmakalvon sisäpintaa. RAS - proteiini syntetisoituessaan pääsee kohdentumaan tuohon työpaikkaansa plasmakalvon läheisyyteen sen takia, että CAAX- motiivi, joka peptidiketjun synteesissä siihen muodostuu, on muokkautunut posttranslationaalisesti edelläkuvatulla tavalla kolmivaiheisessa prosessissa ( 1) isoprenylaatio, (2) endoproteolyysi ja (3) metylaatio.
Normaalisti nämä RAS-proteiinit vaihtelevat syklisesti aktiivin ("ON") ja inaktiivin ("OFF") tilan kesken. Kun ne ovat sitoutuneena GTP-muotoon, ne ovat aktiiveja ja kun ne ovat sitoutuneet GDP-muotoon, ne ovat inaktiiveja.
G-proteiinin energiapakkauksia ovat GTP, Guanosiinitrifosfaatti ja GDP on guanosiinidifosfaatti.
Mutaatioiden merkitys
RAS
Jos RAS-.geenissä on tapahtunut jokin somaattinen mutaatio, se voi aiheuttaa , että RAS-proteiini pysyy pinttyneesti GTP-sitoutuneessa tilassa ja silloin se antaa jatkuvaa signalointia ja aiheuttaa onkogeenistä solun muuntumista. Jopa 30 %:ssa ihmisten syöpäkasvaimista on havaittavissa onkogeeninen RAS-mutaatio; paksunsuolen kasvaimissa jopa 50%:ssa ja haiman kasvaimissa 90%:ssa. Myös hematologisissa pahanlaatuisissa taudeissa on RAS - geenien onkogeeniset mutaatiot tavallisia. Sellaisia tauteja on mm. myeloproliferatiiviset häiriöt ja leukemia.
RHEB, RAS homologi, jota on runsaasti aivoissa on pieni GTPaasi, joka säätelee aktiinin sytoplasmisen tukirungon järjestymistä ja kasvua. Tuumorisolulinjoissa sitäkin ilmenee ylimäärin.
https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=RHEB&keywords=RHEB
CENP-E ja CENP-F*, sentromeeriin assosioituneet proteiinit, säätelevät mitoosissa kinetokorien mikrotubuluksia ja niitä on mainittu pään ja niskan kasvannaisten yhteydessä.
- (Päivitys 2.7. 2020: SARS2 nsp13 tekee interaktion CENP-F proteiinin kansssa.)
- https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=CENPF&keywords=CENP-F
RHOB on pieni GTPaasi, joka estää ihmisen tuumorisolujen muuntumisia, mutta ihmisen tuumoreissa se on säätyneenä vaimeaksi. https://www.genecards.org/Search/Keyword?queryString=RHOB
RHO-proteiiniperhe on toinen hyvin tutkittu GTP-proteiinia sitova CAAX-proteiiniperhe. Tähän perheeseen kuuluvia jäseniä ovat RHOA*, RAC1 ja RHOC. Niitä mainitaan onkogeenisen muuntumisen yhteydessä ja ne ovat säätyneet ylös ihmisen syövissä.
- ( Päivitys 2.7. 2020: SARS2 nsp7 tekee interaktion RHOA*, Ras homologi geeniperheen jäsenen A, kanssa. https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=RHOA&keywords=RHOA .
- http://www.rcsb.org/pdb/protein/Q8WZ19
Function: Substrate-specific adapter of a BCR (BTB-CUL3-RBX1) E3 ubiquitin-protein ligase complex required for synaptic transmission (PubMed:19782033). The BCR(KCTD13) E3 ubiquitin ligase complex mediates the ubiquitination of RHOA, leading to its degradation by the proteasome (PubMed:19782033) Degradation of RHOA regulates the actin cytoskeleton and promotes synaptic transmission (By similarity).
RHOC, https://www.genecards.org/Search/Keyword?queryString=RHOC
FBL2, eräs geranylgeranyloitu CAAX- proteiini, on välttämätön hepatiittiviruksen HCV RNA:lle, jotta se pystyy replikoitumaan. https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=FBXL2&keywords=FBL2
Immuunivajeisilla tavallisimman sienitulehduksen aiheuttaja Candida albicans taas vaatii aktiivia entsyymiä GGTaasi-1.
Eräs CAAX-proteiini on Prelamiini A, joka on esimolekyyli lamiini A:lle, avainasemassa olevalle rakennemolekyylille tuman laminassa, proteiinipitoisessa verkostossa, joka verhoaa sisempää tumakalvoa. Prelamiini A on osana sitä patologiaa, mikä tavataan Hutchinson-Gilford progeria- oireyhtymässä (HGPS, tässä taudissa on nopeutunut vanhenemisilmiö). HGPS-mutaatio johtaa
prelamiini A-proteiinin farnesyloituneen ja metyloituneen muodon kertymiseen.
https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=LMNA&keywords=Prelamin,A
- Omar Khanin väitöskirjan tarkoituksesta
Tämän väitöskirjan tarkoituksena on lisätä ymmärrystä CAAX-proteiinien posttranslationaalisen prosessoitumisen perustavasta biokemiallisesta merkityksestä. Asian luotaimena tutkija käyttää GGTaasi-1 entsyymiä, (geranylgeranyltransferaasi-1) ja määrittelee sen osuuden tulehdustautien patogeneesissä.
Suomennosta 21.12. 2012
Tiedot tästä väitöstyöstä
https://www.jci.org/articles/view/43758
J Clin Invest. 2011 Feb 1; 121(2): 628–639.
Published online 2011 Jan 25. doi: [10.1172/JCI43758]
PMCID: PMC3026725
PMID: 21266780
Geranylgeranyltransferase type I (GGTase-I) deficiency hyperactivates macrophages and induces erosive arthritis in mice
Abstract
RHO family proteins are important for the function of inflammatory
cells. They are modified with a 20-carbon geranylgeranyl lipid in a
process catalyzed by protein geranylgeranyltransferase type I
(GGTase-I). Geranylgeranylation is viewed as essential for the membrane
targeting and activity of RHO proteins. Consequently, inhibiting
GGTase-I to interfere with RHO protein activity has been proposed as a
strategy to treat inflammatory disorders. However, here we show that
mice lacking GGTase-I in macrophages develop severe joint inflammation
resembling erosive rheumatoid arthritis. The disease was initiated by
the GGTase-I–deficient macrophages and was transplantable and reversible
in bone marrow transplantation experiments. The cells accumulated high
levels of active GTP-bound RAC1, CDC42, and RHOA, and RAC1 remained
associated with the plasma membrane. Moreover, GGTase-I deficiency
activated p38 and NF-κB and increased the production of proinflammatory
cytokines. The results challenge the view that geranylgeranylation is
essential for the activity and localization of RHO family proteins and
suggest that reduced geranylgeranylation in macrophages can initiate
erosive arthritis.
This study was supported by a Starting Investigator Grant from the European Research Council; by grants from the Swedish Cancer Society, the Swedish Medical Research Council, the Swedish Children’s Cancer Fund, and Västra Götalandsregionen (to M.O. Bergo); and by the Swedish Foundation for Strategic Research (to O.M. Khan, M. Bokarewa, and M.O. Bergo). We thank Stephen Ordway for editing the manuscript, Stephen Young and Loren Fong for the prelamin A antibody and helpful discussions, Patrick Casey for recombinant GGTase-I, Huamei Forsman for neutrophil preparations, Anette Hansevi for CT scans, and the late Andrej Tarkowski for his great contribution to this work.
torsdag 20 december 2012
Pähkinälläkin tubia vastaan, kertoo lääkärilehti
Täytyypä suomentaa. 12.12. 2012 päivän artikkeli Ruotsin Lääkärilehdestä.
Rikstämman uutisia
http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=18988
Medicinska riksstämman 2012: Jordnötter alternativ till antibiotika
Jordnötter innehåller mycket arginin. Också hos patienter som fick
arginin direkt minskade symtomen. Aminosyran arginin behövs för bildning
av kväveoxid, som i sin tur är en viktig del av immunförsvaret och
tycks spela roll för kroppens försvar mot tuberkulosbakterier. Det handlar alltså om att förstärka den naturliga immuniteten. Och
det är en av flera strategier för hur man, enligt Olle Stendahl, kan
möta hotet från multiresistenta tuberkulosbakterier, som nu ökar i flera
länder.
Tuberkuloosi on edelleen giganttinen ongelma, vaikka paperilla - kokonaisuutena ajatellen - -prevalenssikäyrät viittaavatkin alenevaan suuntaan. Joka vuosi kuolee tuberkuloosiin 1,4 miljoonaa ihmistä ja uusia sairastuneita on 9,4 miljoonaa. Lisäksi siellä missä tuberkuloosia esiinty, on myös usein HIV- infektiota. maailmassa on 4,5 miljoonaa henkilöä joilla on sekä tuberkuloosi että HIV-infektio.
Trots att alla kurvor för tuberkulosprevalens i världen totalt sett pekar ner, är sjukdomen fortfarande ett gigantiskt problem. 1,4 miljoner människor dör varje år i tuberkulos, 9,4 miljoner insjuknar varje år. Och där tuberkulos finns, finns ofta också HIV. 4,5 miljoner människor i världen är dubbelinfekterade med tuberkulos och HIV.
Eräässä symposiumissa Olle Stendalh luennoi aiheesta "Olemmeko lähestymässä antibioottiaikakauden loppua? Globaalin maailman haasteet". Symposiumi käsitteli myös multiresistenttien suolistobakteerien vahvaa lisääntymistä, mikä itse asiassa katsotaan nykyisellään Ruotsin suureksi uhkaksi. Christina Åhren, Länsi-Göötanmaalta kertoi senkaltaisia bakteereita diagnosoidun ensimmäisen kerran 2003 ja nyt ne ovat kolme kertaa niin tavallisia kuin MRSA Ruotsissa. Kyse on gramnegatiivisesta ESBL-muodostavasta Klebsiellasta ja E.Coli bakteereista , jotka ovat resistenttejä penisilliineille ja kefalosporiineille. Jälkimmäinen laji on sitäpaitsi resistentti karbapeneemeille. Ne vaihtelevat samalla jonkin toisenkin resistenssin kanssa ja sitten ei olekaan mitään, millä hoitaa, kertoi Christina Åhren. Tänä vuonna maaliskuussa säädettiin myös ilmoittamis-ja tartunnanlähteenjäljittämisvelvollisuus sellaisille suolistobakteereille, joilla on ns. EBSL-karba-resistenssi.
http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=18988
Medicinska riksstämman 2012: Jordnötter alternativ till antibiotika
Mikähän salaisuus maapähkinöissä sitten piilee?MAAPÄHKINÄT sisältävät hyvin paljon aminohappoa nimeltä arginiini (Arg, R) . Myös sellaisilla potilailla, jotka saivat suoraan arginiinia, oireet vähenivät. Aminohappo arginiinia tarvitaan kehossa typpioksidin (NO) muodostukseen, mikä taas puolestaan on immuunipuolustuksen tärkeä osatekijä ja vaikuttaa siltä, että sillä on osuutta myös kehon puolustautuessa tuberkuloosibakteereita vastaan.Kyse on siis luonnollisen immuniteetin vahvistamisesta. Ja tämä onkin yksi monista strategioista, jolla voidaan kohdata multiresistenttien tuberkkelibasillien taholta tulevat uhat Olle Stendahlin mukaan.
Jordnötter innehåller mycket arginin. Också hos patienter som fick
arginin direkt minskade symtomen. Aminosyran arginin behövs för bildning
av kväveoxid, som i sin tur är en viktig del av immunförsvaret och
tycks spela roll för kroppens försvar mot tuberkulosbakterier. Det handlar alltså om att förstärka den naturliga immuniteten. Och
det är en av flera strategier för hur man, enligt Olle Stendahl, kan
möta hotet från multiresistenta tuberkulosbakterier, som nu ökar i flera
länder.Tuberkuloosi on edelleen giganttinen ongelma, vaikka paperilla - kokonaisuutena ajatellen - -prevalenssikäyrät viittaavatkin alenevaan suuntaan. Joka vuosi kuolee tuberkuloosiin 1,4 miljoonaa ihmistä ja uusia sairastuneita on 9,4 miljoonaa. Lisäksi siellä missä tuberkuloosia esiinty, on myös usein HIV- infektiota. maailmassa on 4,5 miljoonaa henkilöä joilla on sekä tuberkuloosi että HIV-infektio.
Trots att alla kurvor för tuberkulosprevalens i världen totalt sett pekar ner, är sjukdomen fortfarande ett gigantiskt problem. 1,4 miljoner människor dör varje år i tuberkulos, 9,4 miljoner insjuknar varje år. Och där tuberkulos finns, finns ofta också HIV. 4,5 miljoner människor i världen är dubbelinfekterade med tuberkulos och HIV.
Eräässä symposiumissa Olle Stendalh luennoi aiheesta "Olemmeko lähestymässä antibioottiaikakauden loppua? Globaalin maailman haasteet". Symposiumi käsitteli myös multiresistenttien suolistobakteerien vahvaa lisääntymistä, mikä itse asiassa katsotaan nykyisellään Ruotsin suureksi uhkaksi. Christina Åhren, Länsi-Göötanmaalta kertoi senkaltaisia bakteereita diagnosoidun ensimmäisen kerran 2003 ja nyt ne ovat kolme kertaa niin tavallisia kuin MRSA Ruotsissa. Kyse on gramnegatiivisesta ESBL-muodostavasta Klebsiellasta ja E.Coli bakteereista , jotka ovat resistenttejä penisilliineille ja kefalosporiineille. Jälkimmäinen laji on sitäpaitsi resistentti karbapeneemeille. Ne vaihtelevat samalla jonkin toisenkin resistenssin kanssa ja sitten ei olekaan mitään, millä hoitaa, kertoi Christina Åhren. Tänä vuonna maaliskuussa säädettiin myös ilmoittamis-ja tartunnanlähteenjäljittämisvelvollisuus sellaisille suolistobakteereille, joilla on ns. EBSL-karba-resistenssi.
Olle Stendahl talade på ett symposium med rubriken »Närmar vi oss
slutet på antibiotikaeran? Utmaningarna från en global värld«. På
symposiet togs också den kraftiga ökningen av multiresistenta
tarmbakterier upp, som nu ses som det stora hotet i Sverige. Christina
Åhrén, regionala Strama i Västra Götalandsregionen, berättade att sådana
bakterier första gången diagnostiserades 2003 och att de redan är tre
gånger så vanliga som MRSA i Sverige.
Det handlar om gramnegativa ESBL-bildande Klebsiella och E coli, som är resistenta mot penicilliner och cefalosporiner. Den senaste sorten är dessutom resistent mot karbapenemer.
– De samvarierar ofta med annan resistens, och då finns inget att behandla med, sa Christina Åhrén. Anmälnings- och smittspårningsplikt för tarmbakterier med så kallad ESBL-carba-resistens infördes i mars i år, se även Läkartidningen nr 11/2012.
Det handlar om gramnegativa ESBL-bildande Klebsiella och E coli, som är resistenta mot penicilliner och cefalosporiner. Den senaste sorten är dessutom resistent mot karbapenemer.
– De samvarierar ofta med annan resistens, och då finns inget att behandla med, sa Christina Åhrén. Anmälnings- och smittspårningsplikt för tarmbakterier med så kallad ESBL-carba-resistens infördes i mars i år, se även Läkartidningen nr 11/2012.
Suomennos 20.12.2012
Iso-lignoceric acid , metyltricosanoic acid
ISO-LIGNOSEERIHAPPO
(esiintyy maksassa) Tyydytetty hyvin pitkäkejuinen 24 hiilen haaroittunut rasvahappo, päätehaarassa on yksi metyyliryhmä(-CH3) hiilessä numero C22.
(Aivoissa on myös joukko C24- koon rasvahappoja, mutta ne eivät ainakaan prioritoidusti ole haarallisia kuten lignoseriinihappo http://fi.wikipedia.org/wiki/Lignoseriinihappo)
Tällainen pitkä haaroittunut rasvahappo vaatii kataboliassaan peroksisomaalista oksidoitumista.
LÄHDE:Poulos A, Stockham PC, Johnson DW, Paton BC, Beckman K, Singh H.Metabolism of trideuterated iso-lignoceric acid in rats in vivo and in human fibroblasts in culture. : Lipids. 1999 Sep;34(9):943-9. Women's and Children's Hospital, North Adelaide, South Australia, Australia.
(Ilmeisesti fytaanihappo-pristaanihappo fysiologisena pitää yllä ja indusoi järjestelmiä, jotka pystyvät huolehtimaan pitkien haarallisten rasvahappojen kataboliasta yhdeltä osalta.
http://www.biochemsoctrans.org/bst/029/0250/bst0290250f07.gif)
Tyydytetty VLCFA , hyvinpitkäketjuinen (siis yli C22 pituinen rasvahappo) akkumuloituu solussa PEROKSISOMEIHIN, jos on peroksisomaalinen häiriö niiden kataboliassa.
Turn over tapahtumasta on ollut vähemmän tietoa aiemmin ennen vuotta 1999 ja siihen keskittyy tämä artikkeli.
Iso-lignoseerihappo ( iso-lignoceric acid) on rakenteeltaan 22- metyyli(23,23,23,-2*H3)-tri-cosanoic acid, metyyli-trikosaanihappo.
Deuteriumilla* merkattu iso-VLCFA hajosi muodostaen normaalisti vastaavia iso-C16:0 ja iso-C18:0 happoja in vivo ( koe-eläimessä ja ihmisen fibroblastissa).
Mutta jos fibroblasti oli peroxisomipuutteinen ( Zelleweger syndroma), niin ne hajosivat tuskin ollenkaan tai ei yhtään, joten siitä päätellen niiden oksidaatio oli peroksisomaalinen.
http://link.springer.com/article/10.1007/s11745-999-0444-y#page-7
(esiintyy maksassa) Tyydytetty hyvin pitkäkejuinen 24 hiilen haaroittunut rasvahappo, päätehaarassa on yksi metyyliryhmä(-CH3) hiilessä numero C22.
(Aivoissa on myös joukko C24- koon rasvahappoja, mutta ne eivät ainakaan prioritoidusti ole haarallisia kuten lignoseriinihappo http://fi.wikipedia.org/wiki/Lignoseriinihappo)
Tällainen pitkä haaroittunut rasvahappo vaatii kataboliassaan peroksisomaalista oksidoitumista.
LÄHDE:Poulos A, Stockham PC, Johnson DW, Paton BC, Beckman K, Singh H.Metabolism of trideuterated iso-lignoceric acid in rats in vivo and in human fibroblasts in culture. : Lipids. 1999 Sep;34(9):943-9. Women's and Children's Hospital, North Adelaide, South Australia, Australia.
(Ilmeisesti fytaanihappo-pristaanihappo fysiologisena pitää yllä ja indusoi järjestelmiä, jotka pystyvät huolehtimaan pitkien haarallisten rasvahappojen kataboliasta yhdeltä osalta.
http://www.biochemsoctrans.org/bst/029/0250/bst0290250f07.gif)
Tyydytetty VLCFA , hyvinpitkäketjuinen (siis yli C22 pituinen rasvahappo) akkumuloituu solussa PEROKSISOMEIHIN, jos on peroksisomaalinen häiriö niiden kataboliassa.
Turn over tapahtumasta on ollut vähemmän tietoa aiemmin ennen vuotta 1999 ja siihen keskittyy tämä artikkeli.
Iso-lignoseerihappo ( iso-lignoceric acid) on rakenteeltaan 22- metyyli(23,23,23,-2*H3)-tri-cosanoic acid, metyyli-trikosaanihappo.
Deuteriumilla* merkattu iso-VLCFA hajosi muodostaen normaalisti vastaavia iso-C16:0 ja iso-C18:0 happoja in vivo ( koe-eläimessä ja ihmisen fibroblastissa).
Mutta jos fibroblasti oli peroxisomipuutteinen ( Zelleweger syndroma), niin ne hajosivat tuskin ollenkaan tai ei yhtään, joten siitä päätellen niiden oksidaatio oli peroksisomaalinen.
http://link.springer.com/article/10.1007/s11745-999-0444-y#page-7
tisdag 31 maj 2011
Ihmisen muutamasta isopreenirakenteesta. Luonnossa on TERPEENEJÄ on yli 550001
http://www.plantcell.org/content/early/2010/02/05/tpc.109.071738.full.pdf
JOHDANTO_ INTRODUCTION
Suomennosta 20.12. 2012.
Suorat, lineaariset pyrofosfaatit (LPP) ovat edeltäjämolekyylejä niille yli 55,000 terpeenille( isoprenoidille) , joita eri organismeista on tunnistettu.
Linear prenyl pyrophosphates (LPPs) are the precursors for the
more than 55,000 terpenes (isoprenoids) that have been identified
in various organisms.
flavors and fragrances (menthol and linalool),
and nutritional supplements (carotenoid and vitamin A) (Pichersky et al., 2006;Gershenzon and Dudareva, 2007; Kirby and Keasling, 2009).
(C5) precursor isopentenyl pyrophosphate (C5-IPP) (Pichersky
et al., 2006).
C15-farnesyylipyrofosfaatti (C15-FPP)
C20-geranyyligeranyylipyrofosfaatti (C20-GGPP)
C15-farnesyl pyrophosphate (C15-FPP),
and C20-geranylgeranyl pyrophosphate (C20-GGPP).
C15-FPPsyntaasilla FPPS)
C20-GGPPsyntaasilla (GGPPS)
These products are generated by reactions involving the corresponding enzymes:
C15-FPP synthase (FPPS),
and C20-GGPP synthase (GGPPS) (Figure 1A).
(Pichersky et al., 2006; Kirby and Keasling, 2009).Because the lengths of LPPs determine their distinct physiological roles, theproduction of LPPs is precisely regulated by their respective
prenyltransferases (PTSs), groups of highly conserved enzymes in the cells (Kellogg and Poulter, 1997; Ogura and Koyama, 1998; Wang and Ohnuma, 1999; Liang et al., 2002; Szkopinska andPlochocka, 2005). PTSs can be further classified into cis and trans types on the basis of the type of double bond formed during C5-IPP condensation (Liang et al., 2002).
---
(Here, we focus on the trans-type PTSs.
The function and..)
JOHDANTO_ INTRODUCTION
Suomennosta 20.12. 2012.
Suorat, lineaariset pyrofosfaatit (LPP) ovat edeltäjämolekyylejä niille yli 55,000 terpeenille( isoprenoidille) , joita eri organismeista on tunnistettu.
Linear prenyl pyrophosphates (LPPs) are the precursors for the
more than 55,000 terpenes (isoprenoids) that have been identified
in various organisms.
- Monet niistä ovat välttämättömiä biologisissa prosesseissa. kuten proteiinien prenylaatiossa (Ras, Rab ja Rho), elektroniensiirtoketjun eli hengitysketjun kunnollisessa toiminnassa, glykoproteiinien biosynteesissä (dolikoli), kasvuhormonien aineenvaihdunnassa (gibberelliini, sytokiini, steroli)
- such as protein prenylation (Ras, Rab,and Rho),
- proper functioning of the electron transport chain (quinine and heme a),
- glycoprotein biosynthesis (dolichol),
- and the metabolism of growth hormones (gibberellin, cytokinin, and sterol) (Liang et al., 2002; McTaggart, 2006; Gershenzon and Dudareva, 2007; Christianson, 2008; Kirby and Keasling,2009).
- Jotkut terpeenit ovat kaupallisesti kiinnostavia kuten lääkkeelliset aineet ( taxoli on antisyöpäaine ja artemisiini on antimalaria-aine); aromi- ja tuoksuaineet (mentoli, linaloli) ravintolisät (karotenoidit ja vitamiini A)
flavors and fragrances (menthol and linalool),
and nutritional supplements (carotenoid and vitamin A) (Pichersky et al., 2006;Gershenzon and Dudareva, 2007; Kirby and Keasling, 2009).
- Kasveissa terpeenit ovat johdannaisia viisi hiiltä sisältävästä (C5) prekursorista isopentenyylipyrofosfaatti (C5-IPP)
(C5) precursor isopentenyl pyrophosphate (C5-IPP) (Pichersky
et al., 2006).
- Alkaen C5-dimetyyliallyylipyrofosfaatista (C5-DMAPP) 1-5 pl. C5-IPP-molekyylin kondensaatioreaktioilla voi muodostua seuraavia terpeenejä:
C15-farnesyylipyrofosfaatti (C15-FPP)
C20-geranyyligeranyylipyrofosfaatti (C20-GGPP)
C15-farnesyl pyrophosphate (C15-FPP),
and C20-geranylgeranyl pyrophosphate (C20-GGPP).
- Nämä tuotteet muodostuvat kukin omalla entsyymillään:
C15-FPPsyntaasilla FPPS)
C20-GGPPsyntaasilla (GGPPS)
These products are generated by reactions involving the corresponding enzymes:
C15-FPP synthase (FPPS),
and C20-GGPP synthase (GGPPS) (Figure 1A).
- Mainitut lineaariset pyrofosfaatit (LPP) ovat avainmolekyylejä erilaisten terpeenien biosynteeseissä. Koska LPP- molekyylin pituus on määräävä seikka niiden erityisissä fysiologisissa rooleissa, niin jo LPP-tuotantoa säätelee tarkasti jokaisen oma erityinen entsyymi prenyylitransferaasi (PTS) . Näiden PTS-entsyymien ryhmä on hyvin konservoitunutta soluissa. Ne voidaan vielä luokitella alaryhmiin, joista toiset ovat cis- ja toiset trans-prenyylitransferaaseja. riippuen siitä, miten kaksoissidokset ovat muodostuneet C5-IPP-kondensaation aikana.
(Pichersky et al., 2006; Kirby and Keasling, 2009).Because the lengths of LPPs determine their distinct physiological roles, theproduction of LPPs is precisely regulated by their respective
prenyltransferases (PTSs), groups of highly conserved enzymes in the cells (Kellogg and Poulter, 1997; Ogura and Koyama, 1998; Wang and Ohnuma, 1999; Liang et al., 2002; Szkopinska andPlochocka, 2005). PTSs can be further classified into cis and trans types on the basis of the type of double bond formed during C5-IPP condensation (Liang et al., 2002).
---
(Here, we focus on the trans-type PTSs.
The function and..)
Prenumerera på:
Inlägg (Atom)
http://www.lakartidningen.se/Klinik-och-vetenskap/Nya-ron/2013/04/1/
Munuaistauteja pohditaan tässä kuussa , varmaan tämä statiinikäyttökin käsitellään silloin.
(Kronisk njursjukdom
Förekomsten av kronisk njursjukdom ökar i hela världen och aktuella studier visar att över 10% av befolkningen i Asien, Europa, Australien, och USA har tecken på kronisk njursjukdom i form av proteinuri och/eller nedsatt glomerulusfiltration. Eftersom aktuella epidemiologiska studier visar att kronisk njursvikt i sig utgör en minst lika viktig riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom som diabetes, rökning och hypertoni, är kronisk njursjukdom ett betydande folkhälsoproblem i en alltmer åldrande befolkning. Stora hälsovinster skulle kunna göras om ökade sjukvårds- och forskningsinsatser sattes in inom detta hittills eftersatta område. Den 23 maj samlar vi några av Sveriges ledande experter på området för att diskutera hur denna dolda folksjukdom hotar folkhälsan och hur den skall behandlas.)
Nya rön