GERANYLGERANYLAATIO luonnollisessa immuniteetissa. CAAX proteiinit (Thesis 2018)

 Naga Venkata Muralikrishna Akula (2018) 

: Defining the importance of protein geranylgeranylation in innate immunity ISBN 978-91-234-2 (

Eilisen väitöskirjan (14.12. 2028)  ruotsalainen yhteenveto   löytyi väitöskirjan sivuilta ja teen siitä suomennosta:

”Ensimmäisen tyypin  geranyylgeranyyli-transferaasi-entsyymi (GGT-1) kytkee noin sataan solun sisäproteiiniin  erään rasvamolekyylin, isoprenoidin ja tätä prosessia  sanotaan  proteiinin prenyloimiseksi ( prenylaatio).

Eräs prenyloituvien proteiinien luokka on RHO-proteiinit.( Esim: RHOA, Ras-homolog family memberA) .
 RHO-proteiinit ovat infektioissa ja vaurioissa aktivoituvien tulehdussolujen funktiolle tärkeitä. On oltu kauan sitä mieltä, että RHO-proteiinit pystyvät kiinnittymään  solukalvoon  prenyloituina helpommin päästen  kontaktiin RHO-proteiinien aktivaattoriproteiinien kanssa.

 Kun ensi kertaa alettiin tätä tutkia, havaittiin odotetusti hiiren makrofagien GGT-1-geenin  poiston  estävän RHO-proteiinien modifioitumisen , mutta odottamatonta löytöä oli, että inaktivoitumisen sijasta RHO-proteiinit koostuivat  kokoon aktiivissa muodossaan, ja makrofageista tuli hyperaktiivisia, jolloin  aiheuttivat tulehdusta ja nivelreumaa.

Tutkijoita kiinnosti myös, millä tavalla  statiinit pystyvät aktivoimaan RHO-proteiineja ja stimuloimaan esiin tulehduksellisten ainesten tuotannon.  

Kun statiinit estävät kolesterolin syntetisoitumista, estyy myös kyseessä olevien RHO-proteiinien prenylaatioon tarvittavien prenyloivien lipidimolekyylien (isoprenoidien) tuotanto. 

Tämä väitöstyö koettaa vstata näihin kysymyksiin.
 

Ensimmäisessä osatyössä tutkijaryhmä havaitsi, että GGT-1-puutteisissa makrofageissa aktivoitui pyriini-inflammasomi (MEFV) ja kaspaasi-1, mitkä johtivat inflammaatiota käynnistävien ainesten kuten IL-1beetan  tuotantoon.

Toisessa osatyössä tutkijat havaitsivat, että hiirillä  RHO-proteiini  RAC1 yksinään vastasi tulehduksen ja reumatismin kehkeytymisestä.
 Lisäksi tutkijat havaitsivat, että jos RAC1 jää prenyloitumatta, se muuttuu hyperaktiiviseksi, sillä se saa vahvasti lisääntyneen kyvyn sitoutua RAS-GTPaasia aktivoivan proteiinin kaltaiseen proteiiniin 1 (IQGAP1) ja TIAM1 proteiiniin.

TIAM1 ja IQGAP1- proteiinit taas  edelleen  antavat stimulaatiota NF-kB-proteiineille ja kuten aiemmin  mainittiin,  inflammasomille ja kaspaasi-1:lle. 

Osoittaakseen RAC1:n ja IQGAP1:n osallistumiset tutkijat tekivät  ensin RAC1- poistogeenisyyden  ja  he havaitsivat reumatismin käytännöllisesti katsoen kadonneen.
Kun he siten tekivät  IQGAP1-poistogeenisyyden, he havaitsivat  RAC1-proteiinin  (ja muiden RHO-proteiinien) saaneen takaisin normaaliaktiivisuutensa  ja samalla  tulehdus  ja reumatismi parantuivat.

Tutkijat huomasivat myös, että statiinit estävät RAC1-proteiinin prenyloitumista ja lisäävät IL-1beta-tuotantoa, ja tämä vaikutus riippuu IQGAP1:stä.

Näistä tutkimuksista voidaan tehdä johtopäätös, että prenylaation estyttyä RAC1 sitoutuu IQGAP1- ja TIAM1- proteiineihin muuttuen hyperaktiiviksi ja aiheuttaen  massiivin tulehduksen. Tämä puolestaan merkitsee sitä, että prenyloituminen normaalisti toimiessaan jarruttaa immuunivastetta estämällä RAC1-proteiinin aktivoitumista. 

Laajemmin asiaa katsoen nämä tulokset jo sinänsä johtavat prenylaation lisääntyneeseen ymmärtämiseen, mutta lisäksi tutkijat  tunnistivat IQGAP1- proteiinin  ja jossain määrin myös RAC1-proteiinin  uusina mahdollisina lääkekohteina, joita voidaan käyttää  erään  epätavallisen ja vakavan autoinflammatorisen taudin, mevalonikinaasin puutteen (MKD), hoitoon.

• Sammanfattning

• Enzymet geranylgeranyltransferase typ I (GGTase-1) kopplar på en fettmolekyl på ett 100-tal proteiner inne i celler i en process som kallas prenylering.
• En klass proteiner som prenyleras heter RHO-proteiner. RHO-proteiner är viktiga för funktionen hos inflammatoriska celler som aktiveras vid infektioner och skador. Man har länge tänkt att prenyleringen gör att RHO-proteinerna lättare kan binda till membran i cellen där de kommer i kontakt med proteiner som aktiverar RHO-proteinerna. När vi först studerade detta fann vi att om man knockar ut genen som kodar för GGTase-1 i makrofager hos möss så hindras modifieringen av RHO-proteiner, som förväntat, men istället för att inaktiveras så ansamlade sig RHO-proteinerna i sin aktiva form, och makrofagerna blev hyperaktiva och orsakade inflammation och ledgångsreumatism.

• Vi är också intresserade av hur de kolesterolsänkande statinerna kan aktivera RHO-proteiner och stimulera produktion av inflammatoriska substanser. När statinerna hämmar kolesterolsyntesen så hämmas också produktionen av den fettmolekyl (isoprenoid) som kopplas på RHO-proteinerna. I denna avhandling har jag försökt svara på dessa frågor.

• I det första projektet, fann vi att i makrofager som saknar GGTase-1 aktiverar pyrin-inflammasomen och caspas-1 som leder till produktionen av en inflammationsdrivande susbtans som heter interleukin 1-beta (IL-1b).
• I det andra projektet fann vi att RHO-proteinet RAC1 ensamt ansvarar för utvecklingen av inflammation och reumatism i mössen.
• Vi fann vidare att när RAC1 inte prenyleras, så blir det hyperaktivt på grund av att det får en kraftigt ökad förmåga att binda till proteinerna TIAM1 och IQGAP1 vilka stimulerar signalering till proteinerna NF-KB och som tidigare, till inflammasomen och caspas-1.

• För att bevisa inblandingen av RAC1 och IQGAP1 så knockade vi först ut genen för RAC1 och fann att inflammationen och reumatismen så gott som försvann, och när vi knockade ut genen för IQGAP1 fann vi att RAC1 (och övriga RHO-proteiner) återfick normalaktivitet och att inflammationen och reumatismen botades.
• Vi fann också att att statiner hämmar prenylering av RAC1 och ökar produktionen av IL-1b och att denna effekt beror på IQGAP1.

• Från dessa studier kan vi dra slutsatsen att när prenylering hämmas, så binder RAC1 till IQGAP1 och TIAM1, blir hyperaktivt och orsakar sen massiv inflammation.
• Detta betyder i sin tur att prenylering normalt sett fungerar som en broms för immunförsvaret genom att hämma RAC1-aktivering.

I ett bredare perspektiv leder våra resultat till en ökad förståelse för prenylering i sig, men vi identifierar också IQGAP1, och till viss mån även RAC1, som nya potentiella måltavlor för läkemedel som kan användas för behandling av en ovanlig men allvarlig autoinflammatorisk sjukdom som heter Mevalone kinase deficiency (MKD) .

(Geenin etsintä tällä nimellä GGTase-1 ei anna tulosta. , Geranylgeranyltransferase type 1, geranyylgeranyylitransferaasi tyyppi 1, vaan johtaa FNTA ja FNTB geeneihin).

• FNTA geeni (8p11.21)

Farnesyltransferase  Aliases for FNTA Gene
Farnesyltransferase, CAAX Box, Alpha ^{2 3 5}
Protein Farnesyltransferase/Geranylgeranyltransferase Type-1  subunit alpha  https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=FNTA&keywords=farnesyltransferase

FNTB geeni,(14q23.3)  Farnesyltransferase subunit beta.  CAAX Box beta
https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=FNTB&keywords=farnesyltransferase

 

RAC1,(7p22.1)  Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1
https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=RAC1&keywords=RAC1

RAC2

RAC3

RCE1, (11q13.2)  CAAX protein prenyl protease 2, Farnesylated protein converting enzyme 2.
( https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=RCE1&keywords=RCE1

RHO, Ras homolog gene family 

RHOA* (3p21.31),  https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=RHOA&keywords=RHOA    
(RHOA on jostain syystä SARS2 viruksen  nsp7 proteiinin interaktioproteiini)

RHOGD1(17q25.3),  RHO protein GDP dissociation inhbition
https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=ARHGDIA&keywords=RHOGDI

This gene encodes a protein that plays a key role in the regulation of signaling through Rho GTPases. The encoded protein inhibits the disassociation of Rho family members from GDP (guanine diphosphate), thereby maintaining these factors in an inactive state. Activity of this protein is important in a variety of cellular processes, and expression of this gene may be altered in tumors. Mutations in this gene have been found in individuals with nephrotic syndrome, type 8. Alternate splicing results in multiple transcript variants. [provided by RefSeq, Jul 2014]

IQGAP1,

TIAM1, T-cell lymphoma invasion and metastasis- inducing protein 1

MKD, Mevalonate kinase deficiency

Muistiin 15.12. 2018. Päivitystä 2.6. 2020.

Lähdetietoa: 

• IQGAP1 gene (15q26.1)  IQ motif containing  Ras-GTPase activating like ,  Ras GTPase-activating-like protein IQGAP1  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/8826 https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=IQGAP1&keywords=IQGAP1

IQGAP2 (5q11.3)  https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=IQGAP2&keywords=IQGAP2

• TIAM1 gene (21q22.11), encodes GEF , (Guanine nucleotide exchange factor)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7074

https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=TIAM1&keywords=TIAM1

T-Cell lymphoma invasion and metastasis-i nducing protein 1.

summary

smart00325
Location:77 → 266

RhoGEF; (GEF) Guanine nucleotide exchange factor for Rho/Rac/Cdc42-like GTPases

Glychyrrhizin

 https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(03)13615-X/fulltext

Summary

The outbreak of SARS warrants the search for antiviral compounds to treat the disease. At present, no specific treatment has been identified for SARS-associated coronavirus infection. We assessed the antiviral potential of ribavirin, 6-azauridine, pyrazofurin, mycophenolic acid, and glycyrrhizin against two clinical isolates of coronavirus (FFM-1 and FFM-2) from patients with SARS admitted to the clinical centre of Frankfurt University, Germany. Of all the compounds, glycyrrhizin was the most active in inhibiting replication of the SARS-associated virus. Our findings suggest that glycyrrhizin should be assessed for treatment of SARS.

 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30634142/

Int Immunopharmacol. 2019 Mar;68:145-155. doi: 10.1016/j.intimp.2019.01.002. Epub 2019 Jan 8.

Glycyrrhizin attenuates hepatic ischemia-reperfusion injury by suppressing HMGB1-dependent GSDMD-mediated kupffer cells pyroptosis.

Hua S¹, Ma M², Fei X¹, Zhang Y¹, Gong F¹, Fang M³.

Abstract

Gasdermin D (GSDMD), a genetic substrate for inflammatory caspases, plays a central role in pyroptosis of macrophages and release of interleukin‑1β (IL-1β), but was mainly referred to microbial infection. High mobility group box-1 (HMGB1), served as an alarm molecule during various pathological process, has been widely recognized to be involved in liver ischemia-reperfusion (I/R). Glycyrrhizin, a natural anti-inflammatory and antiviral triterpene in clinical use, was recently referred to have ability to prevent I/R induced liver injury by inhibiting HMGB1 expression and activity. However, the mechanisms responsible for damage amelioration subsequently to HMGB1 inhibition during liver I/R remain enigmatic. This study was designed to explore the functional role and molecular mechanism of glycyrrhizin in the regulation of I/R induced liver injury. We found that liver I/R promotes GSDMD-mediated pyroptotic cell death of Kupffer cells, which was inhibited by glycyrrhizin. Interestingly, endogenous HMGB1, not exogenous one, was involved in hypoxia-reoxygenation (H/R) induced pyroptosis. Moreover, GSDMD knockdown protects kupffer cells against H/R induced pyroptosis in vitro. Here, we report, for the first time, that glycyrrhizin attenuated tissue damage and kupffer cells pyroptosis during liver ischemia-reperfusion injury (LIRI) and identify a previously unrecognized HMGB1- dependent GSDMD- mediated signaling pathway in the mechanism of kupffer cells pyroptosis induced by H/R. Our findings provide the first demonstration of GSDMD-determined pyroptotic cell death responsible for I/R induced release of IL-1β and this would provide a mandate to better understand the unconventional mechanisms of cytokine release in the sterile innate immune system.


Mitä on glykyrriziini? Lakritsijauheen sisältämä molekyyli
https://fi.wikipedia.org/wiki/Lakritsihappo

(3) Linssisopan puolesta. Saponiinien taulukko

Olen kirjoittamassa tätä, etsimässä ensin  suomalaista  ja ruotsalaista vastinetta  taulukon latinalaisille ja engl. termeille. Minusta on hyvin tärkeä, että suomaaliseen  ruokavalioon kuuluu leguminosae- lajeja, palkokasveja, sillä ei ole montaa ruokalajia, joka edistää sappihappojen  poistumsita  kehosta. Lisäksi suomaalisilla on taipumusta saada maksaperäisiä vikoja ja helposti vikuuntuvaa kolesteroliaineenvaihduntaa. Jos kolesterolijäteet eivät poistu kehosta,  altistutaan erilaisille maksa- ja sappitietuumoreille aivan turhaan, jos voidaan edsitää  sappihappojen poistumista  jollain yksinekertaisella tavalla kuten lisäämällä  ateriaan kaikenlaisia linssi-  ja papumuuseja , soseita ja hernesoppaa, linssisoppaa, pinaattisoppaa, kaurapuuroa , soijaa  ym alla olevasta  listasta.  Jos samalla rajotiaa liikaa  kolesterolin exogeenista käyttöä  avustaa vileä toisellakin tapaa ravintoteitse aineenvaihduntaansa.  pieni määrä ravintoperäsitä koelsterolia on kuteinkin edullsita ja tarpeen, koska  se tukee sopivsti vaimentaen kehon endogeenista kolesteroilinsynteesijärjstelmää, ettei se kiihdy liikaa, sillä kaikki ekhotn solut kutienkin tarvitsevat kolesterolia solukalvorakenteisiinkin kehon vedenpitävyyden varmistamiseksi.  

Spillerin kirjan taulukko:

Table: Plant foods that conain significant levels of saponins and their estimated saponin content (g/ kg  dry weight)

Alfalfa sprouts, Lucerne , Medicago sativa: 80.
(Sinimailanen, Blålusern)

Asparagus, Asparagus officinalis: 15.
(Parsa, Sparris)

Broad bean, Vicia  faba. 3.5.
(Härkäpapu;  Bondböna, Favaböna)

Chickpea, Cicer arietinum: 0.7- 60.
(Kikherne, kikkahviherne; kikärt)

Green pea, Pisum sativum: 1.8-11.
(Vihreä herne; Grön ärt)

Kidney bean, Phaseolus vulgaris: 2-16.
(Tarhapapu;  Böna, kokbönagruppen:  Röd kidneyböna;  svartböna)

Lentil, Lens culinaris: 0.7- 1.1.
(Virvila, linssi; Lins)

Mung bean, Phaseolus mungo: 4.5- 21.

Navy bean, Phaseolus  vulgaris: 4.5- 21.
( Vita bönor, marinbönor)

Oats, Avena sativa: 0.2-0.5.
(Kaura;  Havre)

Peanut, Arachis hypogaea: 0.05-16.
(Maapähkinä; Jordnöt)

Quinoa, Chenopodium quinoa: 10-23.

Sesame seed, Sesamum indicum: 3.
(Seesaminsiemen; Sesamfrö)

Silver beet, Beta vulgaris: 58
(Lehtijuurikas, lehtimangoldi; Mangold)

Soy bean, Glycine max: 5.6-56.
(Soijapapu; Sojaböna)

Spinach, Spinacea oleracia: 47.
(Pinaatti; Spenat)

Sweet lupin, Lupinus augustifolius: 0.4-0.7.
(makea lupiini; Söt lupin)

Ei pidä halveksia  papukeittoa ja  sanoa sitä  "Eesaun  ateriaksi". Eesau  lihansyöjänä ja riistan pyytäjänä  kerran  sitä söikin, mutta Jaakob söi sitä koko vuoden joka päivä.

(2) Linssisopan puolesta. Saponiineista SPILLER A GENE kuitukirjan mukaan (2001)

30. 8. 2018 LINSSISOPAN PUOLESTA.

LÄHDE 

 Spiller A Gene: (Ed.)  CRC handbook of Dietary Fiber in Human Nutrition 3rd ed. 2001.

 Oakenfull David, Potter John.D. Determination of the Saponin content of foods.pages 127-129.

Saponiineista.

Johdanto.

Nykyisin on paljon kiinnostusta kasvimateriaalin ”fytokemiaalien” ravitsemuksellisiin ominaisuuksiin- niitä on suhteellisen vähäisiä määriä elintarvikkeissa, mutta niillä on merkitsevää biologista vaikutusta. Saponiinit ovat yksi tällainen fytokemikaaliluokka, ja sitä esiintyy monissa kuitua sisältävissä elintarvikkeissa, erityisesti palkokasveissa. Niiden esiintyminen on ihmisen ravitsemuksessa relevanttia, sillä ne näyttävät vaikuttavan lisäävän eläin- ja ihmiskokeissa sappihappojen erittymistä ulosteisiin ( Sappihapothan eivät pysty hajomaan metaboliassaan energeettisesti hyödynnettäviin pätkiin, vaan niiden täytyy vanhennuttuaan erittyä pois ulosteissa). Varsinkin yucca- saponiinit ja saponiinipitoiset alfalfasiemenet ovat osoittaneet plasman kolesterolia alentavaa vaikutusta ihmisissä.

Saponiinit ovat rakenteellisesti hajanainen ryhmä triterpeenejä tai steroidisia glykosideja. Molekyylit ovat amfifiilisiä: triterpeeni- tai steroidiglykosidinen osa on hydrofobinen ja sokeriosa on hydrofiilinen. Tästä saponiineille tulee niille tyypillinen pinta-aktiivinen ominaisuus, mistä nimikin johtuu. (Kirjaan on liitetty tyypillisen soijapapusaponiinin kuva) . On tunnistettu saponiineja sadoista kasvilajeista, mutta vain muutamat näistä ovat käytössä ihmiselintarvikkeina.(Kts. taulukko)

Näyttää olevan kaksikin tapaa, joilla saponiinit voivat vaikuttaa kolesteroliaineenvaihduntaan.

1. Eräät rakenteellisiltä piirteiltään määritellyt saponiinit muodostavat liukenemattomia komplekseja kolesterolin kanssa. (Hyvin tunnettu on kolesterolin ja digitoniinin muodostama sakka). Kun tällainen kompleksin muodostumisprosessi tapahtuu suolessa, estyy sekä endogeenin että exogeenin kolesterolin absorboituminen suolesta.

2. Saponiinit voivat puuttua sappihappojen enterohepaattiseen kiertokulkuun muodostamalla sekalaisia misellejä. Niitten molekyylipainot voivat olla useita miljoonia ja sappihappojen takaisinimeytyminen terminaalisesta ileumista estyy tehokkaasti. .

Originaali teksti on engalnniksi siteerattuna seuraava :

• "Introduction. There is currently much interest in the nutritional properties of ”phytochemicals”-plant materials present at relatively low levels in foods but with significant biological activity.  Saponins are one such class of phytochemicals which are present in many fiber-rich foods, particularly legumes. Their presence is relevant to human nutrition because they have been shown to increase fecal excretion of bile acids in human and animal studies (1), (2). In particular, yucca saponins and saponin-rich alfalfa-seeds have been shown to lower plasma cholesterol in humans.
• Saponins are a struturally diverse group of triterpene or steroid glycosides. The molecules are amphiphilic, the triterpene or steroid part being hydrophobic and the sugar part hydrophilic. This gives to saponins their characteristic surface activity, from which the name is derived. (The structure of a typical saponin, one of those present in soybeans, is showns in figure ). Saponins have been identified in many hundreds of plant species, but only a few of these are used as food by humans (Table).
• There appear to be two mechanisms by which saponins can affect cholesterol metabolism.
• 1. Some saponins, with particularly defined structural characteristics, form insoluble complexes with cholesterol ( e.g. the well-known precipitation of cholesterol by digitonin). When this complexation process occurs in the gut, it inhibits the intestinal absorption of both endogenous and exogenous cholesterol.
• 2. Saponins can interfere with enterohepatic circulation of bile acids by forming mixed micelles. These can have molecular weights of several millions, and the rebsorption of bile acids from the terminal ileum is effectively blocked.

(1) Linssisopan puolesta. Saponiineista

Saponiinit ovat kuituravinnon mukana joukossa tulevia molekyylejä. Niiden rakenne on triterpeeni tai steroidinen glykosidi, joten asetan ne tähän blogiin.
Ensin haen yleistä suomenkielistä  informaatiota saponiineista ja sitten siteeraan  ja  käännän artikkelin Gene A. Spillerin toimittamasta kuitukirjasta saponiinien pitoisuudesta.

Suomalaista tekstiä:
1. Wikipediasta siteeraan koko artikkelin, koska siinä on ylesitä perustietoa
https://fi.wikipedia.org/wiki/Saponiinit

Saponiinit on rakenteeltaan laajakirjoinen ryhmä glykosideja, joita esiintyy niin kasvi- kuin eläinkunnassakin. Kaikille saponiineille on tyypillistä vesiliuosten vaahtoaminen tavalla, joka muistuttaa saippualiuosten käyttäytymistä. Nimi saponiinit tulee Saponaria-kasvisuvun eli suopayrttien tieteellisestä nimestä ja aikaisemmin Saponaria-suvun kasvien juurakoita on käytetty saippuan tavoin. Monille saponiineille on tunnusomaista karvas maku. Myrkyllisyydeltään ne ovat muille nisäkkäille kuin märehtijöille yleensä alhaisia.^[1][2][3][4]
Rakenne ja esiintyminen eliöissä

Saponiinit koostuvat muiden glykosidien tavoin aglykonista ja sokeriosasta. Vaahtoamisominaisuus johtuu hydrofiilisesta sokeriosasta ja hydrofobisesta aglykoniosasta. Aglykonia kutsutaan sapogeniiniksi, joka voi olla 27 hiiliatomia sisältävä steroidi tai 30 hiiliatomia sisältävä triterpeeni. Steroidirakenteisia saponiineja kutsutaan usein saraponiineiksi. Tyypillisiä saponiinien sisältämiä sokereita ovat glukoosi, galaktoosi, ramnoosi, arabinoosi ja ksyloosi. Saponiinit voidaan luokitella myös sokerisivuketjujen määrän mukaan. Monodesmosideissa sokeriketjuja on yksi, bisdesmosideissa kaksi.^[1][2][3][4]
Kasveissa saponiineja esiintyy erityisesti koppisiemenisissä kasveissa. Kasvien saponiinit voivat olla joko steroidi- tai triterpenoidirakenteisia. Monodesmosideja esiintyy kasvien juurissa, siemenissä ja kuoressa, kun taas bisdesmosidit ovat tyypillisiä kasvien lehdissä. Eläinkunnassa ainoastaan piikkinahkaiset tuottavat saponiineja. Merimakkaroiden saponiinit ovat triterpenoidirakenteisia ja meritähtien saponiinit ovat steroidirakenteisia. Merimakkarat ja meritähdet tuottavat saponiineja puolustautuakseen saalistajilt
 WikiLähteet

Alén, Raimo: Kokoelma orgaanisia yhdisteitä: Ominaisuudet ja käyttökohteet, s. 1011. Helsinki: Consalen Consulting, 2009. ISBN 978-952-92-5627-3.

Bradley P. Morgan & Melinda S. Moynihan: Steroids, Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, John Wiley & Sons, New York, 2000. Viitattu 6.12.2013

Michael W. Schwarz: Saponins, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 2000. Viitattu 6.12.2013

Saponins Cornell University. Viitattu 6.12.2013. (englanniksi)
Wikiteksti on asetettu vuonna 2016  

2. Mitä  terveysalalta löytyy suomeksi saponiineista ? 
 http://www.vinkkilanluomutuote.fi/terveystieto/luonnonlaaketiede/

3. http://terveyskirjat.fi/rohdosten-vaikuttavat-aineet-osa-38-saponiinit/

K-vitamiini ja nivelreuma

 Nivelreuma potilailla tämän tutkimuksen mukaan merkitsijät K-vitamiinista ja  K-vitamiinivajeesta osoittivat seuraavaa:
K-vitamiini vajetta merkitsevä  ucOC ( alikarboksyloitunut osteokalsiini)  oli koholla, myös  matrixmetalloproteinaasi 3 koholla.
Sen sijaan varsinainen  K-vitamiini itse,  menakinonilajit  MK-4, MK-7 ja  fyllokinoni (PK) olivat seerumipitoisuuksiltaan alentuneet,.
joten näiden kahden indikaattoriryhmän korrelaatio keskenään oli käänteinen.
Vitamiini K:n homologeja   voitaneen käyttää nivelreuman aktiivisuuden merkitsijöinä.

LÄHDE: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27722902

J Bone Miner Metab. 2016 Oct 8. [Epub ahead of print]

Vitamin K homologs as potential biomarkers for disease activity in patients with rheumatoid arthritis.

Khojah HM¹, Ahmed S², Abdel-Rahman MS^3,4, Alkhalil KM⁵, Hamza AB⁵.

Abstract

The aim of this study was to evaluate the possible role of vitamin K homologs as potential biomarkers for disease activity in patients with rheumatoid arthritis (RA). In this study, 42 patients with RA and 40 healthy controls were enrolled. Serum levels of vitamin K homologs were measured using a high-performance liquid chromatography-fluorescence method. Different biochemical and clinical markers for disease activity were measured and correlated with serum levels of vitamin K homologs. There were no significant differences between RA patients and healthy subjects in demographic data. Patients with RA showed significantly higher levels of biochemical markers compared with healthy subjects (p < 0.001). These markers included rheumatoid factor (RF), anticyclic citrullinated polypeptide (anti-CCP), undercarboxylated osteocalcin (ucOC), matrix metalloproteinase (MMP-3), C-reactive protein (CRP), and disease activity score assessing 28 joints with erythrocyte sedimentation rate (DAS28-ESR). In addition, serum levels of vitamin K homologs were reduced in RA patients, and the levels of menaquinone-4 (MK-4) and menaquinone-7 (MK-7) were moderately to strongly inversely correlated with the clinical articular features in RA patients, whereas phylloquinone (PK) levels were weakly correlated. Serum levels of MK-4, MK-7 and PK were strongly inversely correlated with ucOC, MMP-3 and DAS28-ESR in RA patients. In contrast, serum levels of MK-4, MK-7 and PK were weakly correlated with CRP, RF and anti-CCP. These results suggest that serum levels of vitamin K homologs may be considered as potential biomarkers for disease activity. In addition, the results confirm the role of vitamin K deficiency in the etiology of RA.

KEYWORDS:
Biomarkers; DAS28-ESR; Matrix metalloproteinase; Rheumatoid arthritis; Vitamin K homologs

PMID:

27722902

DOI:

10.1007/s00774-016-0785-4

[PubMed - as supplied by publisher]

• 
  

Menakinonin biosynteesin entsyymistä UBIAD1

 Geranyl-geranyylisääteinen prenyylitransferaasiUBIAD1:n -kuljetus ER ja Golgin kalvostojen välillä.
LÄHDE: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27121042

J Lipid Res. 2016 Jul;57(7):1286-99. doi: 10.1194/jlr.M068759. Epub 2016 Apr 27.

Geranylgeranyl-regulated transport of the prenyltransferase UBIAD1 between membranes of the ER and Golgi. Schumacher MM¹, Jun DJ¹, Jo Y¹, Seemann J², DeBose-Boyd RA³.Erratum in  [J Lipid Res. 2016]

Tiivistelmästä, Abstract

 UBIAD1 hyödyntää geranylgeranyylipyrofosfaattia (GGpp) syntetisoidessaan  K2 vitamiinia menakinonialalajia MK-4.
Aiemmin tutkijat olivat havainneet, että sterolit liipaisevat esiin UBIAD1:n kiinnittymisen  HMG-CoA-reduktaasiin, joka lokalisoituu endoplasmiseen verkostoon (ER). Mainittu HMG-CoA on taas kolesterolisynteesin ja nonsteroidi-isopreenien  (kuten GGpp)  syntesin  tahtia  rajoittava (säätelevä)  entsyymi.
UBIAD1-sitoutuminen HMG-CoAreduktaasiin estää  sterolien kiihdyttämän reduktaasin hajottamisen, jonka tehtävä olisi  antaa   feed back säätöä entsyymille.
Jos soluun lisätään GGOH ( geranylgeraniolia, joka voi muuttua GGpp muotoon), triggeröityy UBIAD1:n vapautuminen rfeduktaasista, jolloin reduktaasi voi maksimaalsiesti hajota ja silloin salliutuu UBIAD1:n kulkeutuminen ER:stä Golgiin. Tutkijat luonnehtivat edellen tätä geranylgeraniolisääteistä UBIAD1- kuljetusta.

• UbiA prenyltransferase domain-containing protein-1 (UBIAD1) utilizes geranylgeranyl pyrophosphate (GGpp) to synthesize the vitamin K2 subtype menaquinone-4. Previously, we found that sterols trigger binding of UBIAD1 to endoplasmic reticulum (ER)-localized HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme in synthesis of cholesterol and nonsterol isoprenoids, including GGpp. This binding inhibits sterol-accelerated degradation of reductase, which contributes to feedback regulation of the enzyme. The addition to cells of geranylgeraniol (GGOH), which can become converted to GGpp, triggers release of UBIAD1 from reductase, allowing for its maximal degradation and permitting ER-to-Golgi transport of UBIAD1. Here, we further characterize geranylgeranyl-regulated transport of UBIAD1. 

Tulokset tästä luonnehtimisesta puoltavat  sellaista mallia, missä UBIAD1 suorittaa jatkuvaa kiertämistä   endoplasmisen retikulumin (ER)  ja  keski- ja trans-Golgin laitteen  välillä  soluissa, joissa on isoprenoideja.  Jos GGpp vähenee endoplasmisen retikulumin kalvostossa, UBIAD1 joutuu  loukkuun organellin sisään, missä se estää  reduktaasin  hajoamista.

• Results of this characterization support a model in which UBIAD1 continuously cycles between the ER and medial-trans Golgi of isoprenoid-replete cells. Upon sensing a decline of GGpp in ER membranes, UBIAD1 becomes trapped in the organelle where it inhibits reductase degradation. 

 Eräässä silmän sarveiskalvon taudissa ( SCD) on havaittu liittymää  UBIAD1:n mutaatioon ja silloin  kertyy sarveiskalossa kolesterolia, joka saostuu endoplasmiseen retikulumiin ja blokeeraa reduktaasin hajoamisen.

• Mutant forms of UBIAD1 associated with Schnyder corneal dystrophy (SCD), a human eye disease characterized by corneal accumulation of cholesterol, are sequestered in the ER and block reductase degradation. 

 Yhteenvetona nämä löydöt paljastavat uuden herkän  mekanismin, jolla   UBIAD1:n  solunsisäinen kulkeutuminen  kontrolloituu  tiukan  metabolisesti  ja  voi  suoraan moduloida reduktaasin hajomista  ja mikä  mekanismi  on  epäkunnnossa SCD-taudissa ( UBIAD1 entsyymin  mutaatiossa).

• Collectively, these findings disclose  a novel sensing mechanism 
• that allows for stringent metabolic control of intracellular trafficking of UBIAD1,
•  which directly modulates reductase degradation
•  and becomes disrupted in SCD. 

Copyright © 2016 by the American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.

KEYWORDS:

UbiA prenyltransferase domain-containing protein-1; endoplasmic reticulum; isoprenoid; lipid metabolism; protein trafficking; vitamin K

PMID:

27121042

PMCID:

PMC4918857

[Available on 2017-07-01]

DOI:

10.1194/jlr.M068759