torsdag 10 oktober 2013

Vaahterasiirappitaudissa (MSU) akkumuloituva leusiinimetaboliitti

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10832024
Jos tuo  leusiinin  KIC metaboliitti akkumuloituu sillä on  estäviä vaikutuksia  kloridijonissta riippuvien  glutamaattirakkuloitten takaisin ottoon aivoissa.

Biochim Biophys Acta. 2000 Jul 3;1475(2):114-8. Chloride-dependent inhibition of vesicular glutamate uptake by alpha-keto acids accumulated in maple syrup urine disease.

Source

Departamento de Bioquímica Médica, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, RJ 21941-590, Cidade Universitária, Brazil.

Abstract

Maple syrup urine disease is a metabolic disorder caused by mutations of the branched chain keto acid dehydrogenase complex, leading to accumulation of alpha-keto acids and their amino acid precursors in the brain. We now report that alpha-ketoisovaleric, alpha-keto-beta-methyl-n-valeric and alpha-ketoisocaproic (KIC)  acids accumulated in the disease inhibit glutamate uptake into rat brain synaptic vesicles.

 The alpha-keto acids did not affect the electrochemical proton gradient across the membrane, suggesting that they interact directly with the vesicular glutamate carrier.

 Chloride anions have a biphasic effect on glutamate uptake.
  Low concentrations activate the uptake (0.2 to 8 mM), while higher concentrations are inhibitory.

The alpha-keto acids inhibited glutamate uptake by a new mechanism, involving a change in the chloride dependence for the activation of glutamate uptake.

The activation of glutamate uptake by low chloride concentrations was shifted toward higher concentrations of the anion in the presence of alpha-keto acids.

 Inhibition by alpha-keto acids was abolished at high chloride concentrations (20 to 80 mM), indicating that alpha-keto acids specifically change the stimulatory effect of low chloride concentrations.

 High glutamate concentrations also reduced the inhibition by alpha-keto acids, an effect observed both in the absence and in the presence of low chloride concentrations.

 The results suggest that in addition to their possible pathophysiological role in maple syrup urine disease, alpha-keto acids are valuable tools to study the mechanism of vesicular transport of glutamate.

Leusiinin metaboliitti, beta-hydroxy- beta-metgyl- butyrate

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22512917

Tilanne 2005. Statiinien käyttö on laajaa. Myopatian mekanismi osin tuntematon.

kuten tästä artikkelista näkee, vahvemmalla painetuissa kohdissa mainitaan että statiineilla hoitavien lääkäreiden tulee  huomioida niiden myotoksisuus. ja toisaalta vielä 2005 aikaan myopatiaa aiheuttama mekanimsi ei ollut  edes täysin selvitettynä.  Hoidossa kehoitetaan käyttämään mahdollisimman matalaa annsota. myopatian varhaisen havaitsemisen tärkeyttä painotetaqan.  Kriittinen tekijä  vakavien seuraamusten estämiseksi on keskeyttää statiinihoito.

J Ren Nutr. 2005 Jan;15(1):87-93.The myopathy of statins.
Division of Nephrology, Department of Medicine, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA 90033, USA. smogorze@usc.edu

Abstract

Statins are first-line drugs for prevention and treatment of hypercholesterolemia and atherosclerotic disease. Despite the fact that statins are generally well tolerated and have a positive impact on human health, their myotoxic properties should keep physicians on alert. Mechanisms of statin-induced myopathy are still not fully understood. Phenotypic characteristics of patients, individual statin properties, and metabolic interaction with other drugs are important factors that may increase risk for statin myopathy. The lowest effective dose of statin should be used during treatment. Early recognition of myopathy and discontinuation of statin is critical in preventing serious sequelae such as rhabdomyolysis with all its complications.
PMID:
15648014
[PubMed - indexed for MEDLINE]

Katsaus statiinin aiheuttamasta iäkkään naisen myosyyttivauriosta

Katsaus on tammikuulta 2013
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23355775
Clin Interv Aging. 2013;8:47-59. doi: 10.2147/CIA.S29686. Epub 2013 Jan 18. Muscular effects of statins in the elderly female: a review.
Griffin Hospital, Derby, CT, USA.

Tiivistelmä (Abstract)

 Mitä tulee sydänverisuoniterveyteen niin statiineilla on osoitettu olevan melkoisia edullisia vaikutuksia.

Statins have demonstrated substantial benefits in supporting cardiovascular health.

 Iäkkäämmät henkilöt kokevat kuitenkin helposti statiinien tunnettuja lihasperäisiä sivuvaikutuksia  nuorempiin  verrattuna.

 Older individuals are more likely to experience the well-known muscle-related side effects of statins compared with younger individuals. 

 Erityisen  vaurioalttiita statiiniperäisille lihashäiriöille  ovat  iäkkäämät naiset

Elderly females may be especially vulnerable to statin-related muscle disorder. 

 Tässä otsikon katsauksessa halutaan  kootaja pohtia statiinista johtuvia vaikutuksia,   tutkia niiden molekyyliperustaa ja geneettistä taustaa   ja  katsoa,  miten  tämä tieto on sovellutettavissa erityisesti iäkkäisiin naisiin.

This review will collate and discuss statin-related muscular effects, examine their molecular and genetic basis, and how these apply specifically to elderly women. 

 Tämän  helposti haavoittuvan potilasryhmän statiinin aiheuttamien lihashäiriöitten  kokonaisesiintymistä voitaisin  osaltaan merkitsevästi vähentää, jos kehiteltäisiin  strategioita, joilla vähennettäisiin  statiinin vanhemilla  naisilla aiheuttamien myopatioitten insidenssiä.

Developing strategies to reduce the incidence of statin-induced myopathy in older adult women could contribute to a significant reduction in the overall incidence of statin-induced muscle disorder in this vulnerable group of patients. 

 Kun saataisiin  vähentymään  statiinista johtuvat lihashäiriöt, parantuisi todennäköisesti  potilaskomplianssi ( hoitomyöntyvyys)- mistä taas seuraisi statiinien asianmukaiseen käyttöön  liittyvää   lyhytaikais-ja pitkäaikaistulosten  paranemista.

Reducing statin-related muscle disorder would likely improve overall patient compliance, thereby leading to an increase in improved short- and long-term outcomes associated with appropriate use of statins.

Luotava uusi indikaattori, markööri statiinin käyttäjille

jokin markööri, joka kartoittaa esim leusiinin aineenvaihdunnan  poikkeavuudet statiinin käyttäjillä ajoissa, ettei rhabdomyolyysin asteelle jouduta. Mikä niistä välituotteista on lihastoksinen?
Leusiini nyt on ainakin suora silta kolesteroliaineenvaihdunnan ja tavallisen proteiinimetabolian välillä.