LÄHDE: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27121042
J Lipid Res. 2016 Jul;57(7):1286-99. doi: 10.1194/jlr.M068759. Epub 2016 Apr 27.
Geranylgeranyl-regulated transport of the prenyltransferase UBIAD1 between membranes of the ER and Golgi. Schumacher MM1, Jun DJ1, Jo Y1, Seemann J2, DeBose-Boyd RA3.Erratum in [J Lipid Res. 2016]
Tiivistelmästä, Abstract
UBIAD1 hyödyntää geranylgeranyylipyrofosfaattia (GGpp) syntetisoidessaan K2 vitamiinia menakinonialalajia MK-4.
Aiemmin tutkijat olivat havainneet, että sterolit liipaisevat esiin UBIAD1:n kiinnittymisen HMG-CoA-reduktaasiin, joka lokalisoituu endoplasmiseen verkostoon (ER). Mainittu HMG-CoA on taas kolesterolisynteesin ja nonsteroidi-isopreenien (kuten GGpp) syntesin tahtia rajoittava (säätelevä) entsyymi.
UBIAD1-sitoutuminen HMG-CoAreduktaasiin estää sterolien kiihdyttämän reduktaasin hajottamisen, jonka tehtävä olisi antaa feed back säätöä entsyymille.
Jos soluun lisätään GGOH ( geranylgeraniolia, joka voi muuttua GGpp muotoon), triggeröityy UBIAD1:n vapautuminen rfeduktaasista, jolloin reduktaasi voi maksimaalsiesti hajota ja silloin salliutuu UBIAD1:n kulkeutuminen ER:stä Golgiin. Tutkijat luonnehtivat edellen tätä geranylgeraniolisääteistä UBIAD1- kuljetusta.
Tulokset tästä luonnehtimisesta puoltavat sellaista mallia, missä UBIAD1 suorittaa jatkuvaa kiertämistä endoplasmisen retikulumin (ER) ja keski- ja trans-Golgin laitteen välillä soluissa, joissa on isoprenoideja. Jos GGpp vähenee endoplasmisen retikulumin kalvostossa, UBIAD1 joutuu loukkuun organellin sisään, missä se estää reduktaasin hajoamista.
Eräässä silmän sarveiskalvon taudissa ( SCD) on havaittu liittymää UBIAD1:n mutaatioon ja silloin kertyy sarveiskalossa kolesterolia, joka saostuu endoplasmiseen retikulumiin ja blokeeraa reduktaasin hajoamisen.
Yhteenvetona nämä löydöt paljastavat uuden herkän mekanismin, jolla UBIAD1:n solunsisäinen kulkeutuminen kontrolloituu tiukan metabolisesti ja voi suoraan moduloida reduktaasin hajomista ja mikä mekanismi on epäkunnnossa SCD-taudissa ( UBIAD1 entsyymin mutaatiossa).
Aiemmin tutkijat olivat havainneet, että sterolit liipaisevat esiin UBIAD1:n kiinnittymisen HMG-CoA-reduktaasiin, joka lokalisoituu endoplasmiseen verkostoon (ER). Mainittu HMG-CoA on taas kolesterolisynteesin ja nonsteroidi-isopreenien (kuten GGpp) syntesin tahtia rajoittava (säätelevä) entsyymi.
UBIAD1-sitoutuminen HMG-CoAreduktaasiin estää sterolien kiihdyttämän reduktaasin hajottamisen, jonka tehtävä olisi antaa feed back säätöä entsyymille.
Jos soluun lisätään GGOH ( geranylgeraniolia, joka voi muuttua GGpp muotoon), triggeröityy UBIAD1:n vapautuminen rfeduktaasista, jolloin reduktaasi voi maksimaalsiesti hajota ja silloin salliutuu UBIAD1:n kulkeutuminen ER:stä Golgiin. Tutkijat luonnehtivat edellen tätä geranylgeraniolisääteistä UBIAD1- kuljetusta.
- UbiA prenyltransferase domain-containing protein-1 (UBIAD1) utilizes geranylgeranyl pyrophosphate (GGpp) to synthesize the vitamin K2 subtype menaquinone-4. Previously, we found that sterols trigger binding of UBIAD1 to endoplasmic reticulum (ER)-localized HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme in synthesis of cholesterol and nonsterol isoprenoids, including GGpp. This binding inhibits sterol-accelerated degradation of reductase, which contributes to feedback regulation of the enzyme. The addition to cells of geranylgeraniol (GGOH), which can become converted to GGpp, triggers release of UBIAD1 from reductase, allowing for its maximal degradation and permitting ER-to-Golgi transport of UBIAD1. Here, we further characterize geranylgeranyl-regulated transport of UBIAD1.
Tulokset tästä luonnehtimisesta puoltavat sellaista mallia, missä UBIAD1 suorittaa jatkuvaa kiertämistä endoplasmisen retikulumin (ER) ja keski- ja trans-Golgin laitteen välillä soluissa, joissa on isoprenoideja. Jos GGpp vähenee endoplasmisen retikulumin kalvostossa, UBIAD1 joutuu loukkuun organellin sisään, missä se estää reduktaasin hajoamista.
- Results of this characterization support a model in which UBIAD1 continuously cycles between the ER and medial-trans Golgi of isoprenoid-replete cells. Upon sensing a decline of GGpp in ER membranes, UBIAD1 becomes trapped in the organelle where it inhibits reductase degradation.
Eräässä silmän sarveiskalvon taudissa ( SCD) on havaittu liittymää UBIAD1:n mutaatioon ja silloin kertyy sarveiskalossa kolesterolia, joka saostuu endoplasmiseen retikulumiin ja blokeeraa reduktaasin hajoamisen.
- Mutant forms of UBIAD1 associated with Schnyder corneal dystrophy (SCD), a human eye disease characterized by corneal accumulation of cholesterol, are sequestered in the ER and block reductase degradation.
Yhteenvetona nämä löydöt paljastavat uuden herkän mekanismin, jolla UBIAD1:n solunsisäinen kulkeutuminen kontrolloituu tiukan metabolisesti ja voi suoraan moduloida reduktaasin hajomista ja mikä mekanismi on epäkunnnossa SCD-taudissa ( UBIAD1 entsyymin mutaatiossa).
- Collectively, these findings disclose a novel sensing mechanism
- that allows for stringent metabolic control of intracellular trafficking of UBIAD1,
- which directly modulates reductase degradation
- and becomes disrupted in SCD.
Copyright © 2016 by the American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.
KEYWORDS:
UbiA prenyltransferase domain-containing protein-1; endoplasmic reticulum; isoprenoid; lipid metabolism; protein trafficking; vitamin K- PMID:
- 27121042
- PMCID:
- PMC4918857
- [Available on 2017-07-01]
- DOI:
- 10.1194/jlr.M068759
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar