torsdag 20 oktober 2016

Menakinonin biosynteesin entsyymistä UBIAD1

 Geranyl-geranyylisääteinen prenyylitransferaasiUBIAD1:n -kuljetus ER ja Golgin kalvostojen välillä.
LÄHDE: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27121042
J Lipid Res. 2016 Jul;57(7):1286-99. doi: 10.1194/jlr.M068759. Epub 2016 Apr 27.

Geranylgeranyl-regulated transport of the prenyltransferase UBIAD1 between membranes of the ER and Golgi. Schumacher MM1, Jun DJ1, Jo Y1, Seemann J2, DeBose-Boyd RA3.Erratum in  [J Lipid Res. 2016]

Tiivistelmästä, Abstract

 UBIAD1 hyödyntää geranylgeranyylipyrofosfaattia (GGpp) syntetisoidessaan  K2 vitamiinia menakinonialalajia MK-4.
Aiemmin tutkijat olivat havainneet, että sterolit liipaisevat esiin UBIAD1:n kiinnittymisen  HMG-CoA-reduktaasiin, joka lokalisoituu endoplasmiseen verkostoon (ER). Mainittu HMG-CoA on taas kolesterolisynteesin ja nonsteroidi-isopreenien  (kuten GGpp)  syntesin  tahtia  rajoittava (säätelevä)  entsyymi.
UBIAD1-sitoutuminen HMG-CoAreduktaasiin estää  sterolien kiihdyttämän reduktaasin hajottamisen, jonka tehtävä olisi  antaa   feed back säätöä entsyymille.
Jos soluun lisätään GGOH ( geranylgeraniolia, joka voi muuttua GGpp muotoon), triggeröityy UBIAD1:n vapautuminen rfeduktaasista, jolloin reduktaasi voi maksimaalsiesti hajota ja silloin salliutuu UBIAD1:n kulkeutuminen ER:stä Golgiin. Tutkijat luonnehtivat edellen tätä geranylgeraniolisääteistä UBIAD1- kuljetusta.

  • UbiA prenyltransferase domain-containing protein-1 (UBIAD1) utilizes geranylgeranyl pyrophosphate (GGpp) to synthesize the vitamin K2 subtype menaquinone-4. Previously, we found that sterols trigger binding of UBIAD1 to endoplasmic reticulum (ER)-localized HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme in synthesis of cholesterol and nonsterol isoprenoids, including GGpp. This binding inhibits sterol-accelerated degradation of reductase, which contributes to feedback regulation of the enzyme. The addition to cells of geranylgeraniol (GGOH), which can become converted to GGpp, triggers release of UBIAD1 from reductase, allowing for its maximal degradation and permitting ER-to-Golgi transport of UBIAD1. Here, we further characterize geranylgeranyl-regulated transport of UBIAD1. 

Tulokset tästä luonnehtimisesta puoltavat  sellaista mallia, missä UBIAD1 suorittaa jatkuvaa kiertämistä   endoplasmisen retikulumin (ER)  ja  keski- ja trans-Golgin laitteen  välillä  soluissa, joissa on isoprenoideja.  Jos GGpp vähenee endoplasmisen retikulumin kalvostossa, UBIAD1 joutuu  loukkuun organellin sisään, missä se estää  reduktaasin  hajoamista.

  • Results of this characterization support a model in which UBIAD1 continuously cycles between the ER and medial-trans Golgi of isoprenoid-replete cells. Upon sensing a decline of GGpp in ER membranes, UBIAD1 becomes trapped in the organelle where it inhibits reductase degradation. 

 Eräässä silmän sarveiskalvon taudissa ( SCD) on havaittu liittymää  UBIAD1:n mutaatioon ja silloin  kertyy sarveiskalossa kolesterolia, joka saostuu endoplasmiseen retikulumiin ja blokeeraa reduktaasin hajoamisen.
  • Mutant forms of UBIAD1 associated with Schnyder corneal dystrophy (SCD), a human eye disease characterized by corneal accumulation of cholesterol, are sequestered in the ER and block reductase degradation. 

 Yhteenvetona nämä löydöt paljastavat uuden herkän  mekanismin, jolla   UBIAD1:n  solunsisäinen kulkeutuminen  kontrolloituu  tiukan  metabolisesti  ja  voi  suoraan moduloida reduktaasin hajomista  ja mikä  mekanismi  on  epäkunnnossa SCD-taudissa ( UBIAD1 entsyymin  mutaatiossa).

  • Collectively, these findings disclose  a novel sensing mechanism 
  • that allows for stringent metabolic control of intracellular trafficking of UBIAD1,
  •  which directly modulates reductase degradation
  •  and becomes disrupted in SCD. 

KEYWORDS:

UbiA prenyltransferase domain-containing protein-1; endoplasmic reticulum; isoprenoid; lipid metabolism; protein trafficking; vitamin K
PMID:
27121042
PMCID:
PMC4918857
[Available on 2017-07-01]
DOI:
10.1194/jlr.M068759

Inga kommentarer:

Skicka en kommentar